Le complexe cIAP1/2-TRAF2-Src-MyD88 régule la production d'IL-27 induite par les lipopolysaccharides par l'activation de NF-kB dans les macrophages humains

Le don de sang bénévole nous a permis de mieux comprendre le mode d'action des médicaments « mimétiques du smac ». Ces résultats ont été publiés dans le Journal of Immunology en mars 2018.

Le système immunitaire est ajusté et coordonné (activé/désactivé) par une interaction complexe de gènes, de signaux et d'autres moyens qui incitent les cellules à survivre, à se multiplier ou à mourir en réponse à des infections ou à des cancers. Nous avons étudié une nouvelle classe de médicaments appelés "mimétiques smac" qui aident dans les signaux permettant aux cellules infectées de mourir et peuvent jouer un rôle dans l'élimination du VIH caché dans les cellules T CD4+. Les mimétiques Smac bloquent un gène spécifique (le gène IAP) responsable de la survie cellulaire et conduisent ainsi à la mort cellulaire. Nous avons montré dans des échantillons de laboratoire que les mimétiques smac provoquent la mort de macrophages infectés par le VIH chez des individus naïfs infectés par le VIH et traités par ART, mais pas de macrophages non infectés. Il est important de comprendre leurs implications cliniques. La survie et la protection des cellules « saines » sont bien sûr souhaitables pour que la coordination (on/off) soit optimale.

1) Quel était le but de notre étude ?

Le but de cette étude était de comprendre ce qui se passe lorsque les gènes IAP sont bloqués par l'utilisation de mimétiques smac en ce qui concerne le fonctionnement des cellules humaines primaires. Les macrophages, en plus de tuer certaines cellules infectées, produisent des protéines qui sont responsables de la survie cellulaire, de l'inflammation et de la régulation des réponses immunitaires aux virus, soit par eux-mêmes, soit après activation avec des produits bactériens tels que les lipopolysaccharides (LPS). L'IL-27 est l'une des protéines produites par les macrophages après activation par le LPS. L'IL-27 a de multiples fonctions dans l'inflammation et la régulation immunitaire (marche/arrêt), et remplit également une fonction anti-VIH en inhibant la réplication du VIH dans les cellules T CD4+ et les macrophages. Nous avons étudié l'impact des mimétiques smac sur les fonctions des macrophages en étudiant la production d'IL-27 après activation avec LPS.

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2) Comment cette étude est-elle liée à un remède contre le VIH ? Ou pour traiter les comorbidités du VIH ?

Cette étude ne montre pas encore de lien direct avec les stratégies de guérison du VIH. Il a été démontré que les mimétiques Smac ont un impact sur la latence du VIH dans les lymphocytes T CD4 + et tuent sélectivement les macrophages infectés par le VIH tout en préservant les cellules non infectées. Ainsi, les mimétiques smac peuvent s'avérer être une nouvelle stratégie de guérison du VIH en éliminant les macrophages infectés par le VIH en plus de jouer un rôle dans l'inversion de la latence du VIH dans les cellules CD4+.

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3) Pourquoi les échantillons de participants sont-ils importants pour cette recherche ?

Des échantillons de sang à étudier en laboratoire sur des participants en bonne santé étaient essentiels pour nous afin d'obtenir des macrophages. Nous avons déterminé l'impact des mimétiques smac sur la fonction de ces macrophages en analysant leur production d'IL-27 après activation avec LPS. Ces échantillons nous ont aidés à montrer qu'en plus de tuer les macrophages infectés par le VIH, les mimétiques smac inhibaient la production d'IL-27 après stimulation avec le LPS.

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4) Qu'est-ce qui a été appris ? Et ensuite ?

Cette étude a expliqué en détail comment les mimétiques smac peuvent discriminer en tuant les cellules infectées et non les cellules non infectées. De plus, nous en avons appris davantage sur les voies de signalisation qui régulent la production d'IL-27 dans les macrophages humains. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les implications cliniques de l'utilisation de mimétiques smac chez les personnes vivant avec le VIH et le cancer, mais cette avancée est encourageante dans nos démarches pour utiliser les mimétiques smac dans le traitement du VIH et la guérison fonctionnelle.