Les microARN hôtes-221 et -222 inhibent l'entrée dans les macrophages en ciblant le récepteur viral CD4

Fiche d'information pour Lodge et al., publiée dans Cell Reports , octobre 2017

Des échantillons sanguins et biologiques, généreusement fournis par des volontaires sains anonymes séronégatifs, nous ont permis d'obtenir des macrophages et d'étudier comment ces cellules peuvent résister à l'infection virale. Les macrophages sont des cellules qui peuvent survivre longtemps après avoir été infectées par le VIH et, si elles sont infectées, ne produiront que de faibles quantités de virus. Les macrophages peuvent également s'infiltrer dans de nombreux organes, où l'on pense qu'ils constituent des réservoirs de VIH. Les réservoirs sont des cellules et des tissus dans lesquels le VIH peut se cacher et persister dans un état dormant, même lorsqu'une personne suit un traitement antirétroviral efficace et a une charge virale indétectable. Cependant, nous avons constaté que les macrophages peuvent résister à l'infection par le VIH en utilisant des microARN. Ces petits ARN sont générés par la cellule et sont de plus en plus trouvés pour réguler les processus cellulaires de base dans la santé et la maladie. Deux microARN, 221 et 222, inhibent l'infection par le VIH des macrophages en réduisant le niveau de CD4, la molécule qui permet au VIH de pénétrer dans les cellules. Ces résultats ont été publiés dans la prestigieuse revue Cell Reports en octobre 2017.

1) Quel était le but de notre étude ?

Les macrophages en culture cellulaire dérivés de monocytes sanguins ne sont pas efficacement "infectables" par le VIH. L'objectif de cette étude était d'en savoir plus sur la façon dont les macrophages résistent à l'infection. À l'aide de techniques hautement spécialisées, nous avons séparé les macrophages résistants au VIH et sensibles au VIH des cultures de macrophages infectées par le virus en laboratoire. Ensuite, en utilisant une nouvelle technologie, nous avons comparé les différentes quantités de microARN dans chaque population. Les microARN sont de petites molécules qui contrôlent l'expression des gènes et des protéines. Des niveaux élevés de microARN-221 et -222 se trouvent dans la population résistante au VIH, ainsi que dans les macrophages "activés" résistants au VIH. Ces microARN réduisent la quantité de CD4, l'important récepteur par lequel le VIH pénètre dans les cellules, ce qui entraîne globalement moins d'infections.

2) Comment cette étude est-elle liée à un remède contre le VIH ou à la prévention du VIH ?

Bien que la thérapie antirétrovirale réussisse généralement à contrôler la charge virale chez les personnes vivant avec le VIH et à prévenir la progression vers le sida, les antirétroviraux actuellement disponibles n'éliminent pas complètement toutes les cellules infectées par le VIH. En effet, une très petite quantité de virus reste dormante et cachée dans les réservoirs du VIH, et est capable de relancer la réplication du VIH si la personne vivant avec le VIH arrête son traitement. Ainsi, la recherche d'un remède doit cibler les réservoirs cellulaires tels que les macrophages infectés par le VIH : de nombreuses recherches se concentrent actuellement sur l'infection par le VIH dans des organes tels que le côlon et le cerveau qui semblent héberger des macrophages infectés par le VIH. Comprendre comment certains macrophages deviennent résistants à l'infection par le VIH éclairera et guidera les stratégies futures visant à limiter l'établissement de réservoirs dans les macrophages.

3) Pourquoi les échantillons de patients sont-ils importants pour cette recherche ?

Ce projet n'aurait pas été possible sans la participation de bénévoles. Des monocytes ont été isolés à partir d'échantillons de sang donnés, et de ces cellules ont été dérivés en laboratoire les macrophages nécessaires à nos études. Nous avons également eu la chance d'avoir accès à des échantillons de sang appariés et à des biopsies du côlon d'un certain nombre de participants séronégatifs en bonne santé; ces matériaux nous ont permis de lier des niveaux élevés de microARN-221 à une plus grande résistance au VIH dans les macrophages intestinaux, ces derniers représentant un contexte plus authentique et pertinent.

4) Qu'est-ce qui a été appris ? Et ensuite ?

Cette étude a montré que les microARN inhibent l'infection par le VIH-1 des macrophages. Les microARN sont d'importants régulateurs de gènes potentiellement impliqués dans plusieurs aspects de l'infection par le VIH. Ici, nous nous sommes concentrés sur leur rôle en tant que facteurs antiviraux qui limitent l'infection par le VIH des macrophages, qui sont des cellules qui font partie du réservoir du VIH. Il reste encore beaucoup à apprendre sur les microARN et leur utilisation potentielle dans le ciblage des réservoirs du VIH et pour purger les cellules infectées par le VIH-1 du corps. Des stratégies qui amélioreraient en toute sécurité la synthèse des microARN 221 et 222 dans les macrophages rendraient ces cellules résistantes à l'infection par le VIH et limiteraient l'établissement du réservoir du VIH.